Ludwig Cancer Research 对小鼠和一小群晚期癌症患者进行的研究表明，几乎没有免疫细胞的所谓“冷”肿瘤，因此对免疫疗法没有反应可以变成“热”低剂量辐射和合理使用现有疗法。

该研究由路德维希癌症研究所洛桑分部的 George Coukos、Melita Irving 和 Fernanda Herrera 领导，发表在Cancer Discovery 上，发现该治疗治愈了 20% 的小鼠，并导致 37% 的免疫性冷肿瘤患者消退。研究人员还详细介绍了联合疗法诱导的肿瘤控制的潜在机制，确定了对其疗效至关重要的新分子和细胞现象。

许多类型的肿瘤几乎都没有肿瘤浸润性 T 淋巴细胞 (TIL)，这是抗癌反应必不可少的免疫细胞。研究人员曾尝试使用高剂量放射疗法来破坏癌细胞，并将这些和其他免疫细胞吸引到冷肿瘤中。但这对于扩散到腹部的恶性肿瘤（如伴有腹膜播散的卵巢癌和胃肠道癌）来说不是一种选择，因为反复的强辐射会严重伤害重要器官。它也不适用于具有播散性骨转移的前列腺癌，因为这种对骨髓的辐射会引起全身免疫抑制。

“我们提出了这个想法，即使用不会杀死其细胞的辐射水平对肿瘤施加压力，但仍然施加足够的压力使其发出信号告诉免疫系统，”路德维希洛桑分院的放射肿瘤学家 Herrera 说。

但研究人员推断，产生抗肿瘤反应需要多管齐下的策略。其他措施包括抑制肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，如调节性 T 细胞 (Tregs)；刺激“先天”免疫细胞，将抗原呈递给“适应性”免疫系统的 T 细胞，将它们导向癌细胞并刺激它们的活性；以及效应 T 细胞的激活。

“我们首先对小鼠进行了询问，如果应用低剂量辐射，晚期卵巢肿瘤的微环境会发生什么变化，并表明可药物靶点的表达会大量增加，”人类综合肿瘤免疫学小组负责人欧文说。

位于路德维希洛桑分公司的探索引擎 (Hi-TIDe)。“这是一种合理的治疗方法。”在检查了几种药物组合后，他们确定了四种用于小鼠研究：一种现有的抗体，可刺激树突细胞上的受体 CD40 并增强其活性；低剂量的化疗，环磷酰胺，已知可以抑制 Tregs；以及抗 CTLA-4 和抗 PD-1 免疫疗法的组合，可动员 T 细胞攻击肿瘤。与此同时，Coukos 和 Herrera 开始设计该方法的临床研究，根据小鼠研究揭示的内容修改其方案。

由于当时没有刺激性抗 CD40 策略可用于临床，临床研究将其替换为阿司匹林，Coukos 实验室先前的研究表明，阿司匹林可抑制抑制抗癌的物质前列腺素 E2 的产生先天免疫细胞的活性。