FDA 已授予Zotatifin、氟维司群和 abemaciclib 组合快速通道指定，作为雌激素受体 (ER) 阳性 (HR+)/HER2 阴性 (HER2–) 晚期转移性乳腺癌患者的二线或三线治疗或经内分泌治疗和 CDK 4/6 抑制剂治疗后疾病进展的患者。
Zotatifin 是一种有效的序列选择性 RNA 解旋酶 eIF4A 小分子抑制剂，该药物的作用是抑制癌症驱动蛋白的表达，包括细胞周期蛋白 D 和 E、CDK 2、4 和 6，以及选择 RTK 和KRAS。

在针对 ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌的 1/2 期剂量递增和剂量扩展研究中，专家正在评估Zotatifin组合的安全性、药代动力学 (PK)、药效学和抗肿瘤活性。该研究纳入了多个队列，其中包括在 2023 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上提出的队列，该队列入组了 38 名患有转移性或局部复发性 ER 阳性 + 乳腺癌的患者。

根据该研究中的其他队列，21 天周期的第 1 天和第 8 天的 0.07 mg/kg 被确定为推荐的 2 期剂量 (RP2D)。这是大多数实体瘤患者接受的剂量。在双组队列中，完成了额外的剂量递增，静脉注射Zotatifin，每 2 周 0.10 mg/kg (n = 3)、每周 0.07 mg/kg (n = 2) 和每 2 周 0.14 mg/kg (n = 2)。Abemaciclib 和氟维司群按照 FDA 批准的剂量给药。三联体组合的确认客观缓解率 (ORR) 为 21%，其中包括 4 例部分缓解 (PR) 和 1 例未经确认的 PR。对于Zotatifin和氟维司群的双药 (n = 17)，确认的 ORR 为 5.9%，其中 1 例 PR。

在三联组和双联组中，分别有 47% 和 35% 的患者病情稳定。双联药物的疾病控制率为 41%，而三联药物的疾病控制率为 74%。在双联用药患者中，1 例 PR 出现在一名先前接受过 2 种 CDK4/6 抑制剂、氟维司群和化疗治疗且ESR1和CCND1扩增发生改变的患者中。在先前接受过多种 CDK4/6 抑制剂治疗的三联组患者中观察到缓解，其中包括 1 名先前暴露于 abemaciclib 的患者。在PIK3CA和ESR1突变的患者中观察到了缓解。三联药常见的任何级别的治疗中出现的不良事件 (TEAE) 包括腹泻 (80%)、恶心 (75%)、呕吐 (55%)、疲劳 (55%)、味觉障碍 (40%) ）、口干（35%）、腹痛（30%）、贫血（30%）、呼吸困难（30%）和周围神经病变（30%）。3 级或更高级别的 TEAE 很少见，常见的是腹泻 (15%) 和贫血 (10%)。

基于这些安全性和耐受性结果，双联组恢复剂量递增，三联组中期数据的进一步更新将在 2023 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布。FDA 的快速通道指定，这是Zotatifin开发的一个有意义的里程碑，反映了Zotatifin与氟维司群和 abemaciclib 联合使用以解决 ER+/HER2- 乳腺癌未得到满足的需求的潜力。