携带获得性EGFR突变（例如 C797S 和EGFR内在突变）的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者代表了需要额外靶向治疗的人群。此外，由于尚无 FDA 批准的针对胶质母细胞瘤 (GBM) 的靶向疗法，其特点是EGFR存在细胞外结构域改变，研究人员希望脑渗透性、不可逆 EGFR 抑制剂 BDTX-1535能够针对EGFR突变并满足NSCLC和GBM中未满足的需求。

“这些第四代抑制剂的整体想法是针对更新的突变。我们需要获得针对 C797S 并具有中枢神经系统 [CNS] 渗透性的药物。BDTX-1535 针对不常见的突变以及 C797S 突变，并且它在 C797S 存在的情况下特异性结合（而奥希替尼无法做到这一点），是一种新型第四代酪氨酸激酶抑制剂 [TKI]，并且具有中枢神经系统渗透性。

C797S是NSCLC中常见的三级EGFR突变，占二线奥希替尼耐药病例的10%至26%，占一线奥希替尼耐药病例的7%。一项 1 期研究 (NCT05256290) 目前正在剂量递增队列完成后将 NSCLC 或 GBM 患者纳入剂量扩展队列。NSCLC 组患者的早期疗效数据以及 NSCLC 和 GBM 队列的安全性数据均已公布。

所有参加剂量扩展队列的患者均年满 18 岁，剂量扩展部分包括 BDTX-1535 单药治疗患者队列，其中包括晚期/转移性 NSCLC 患者，以及在一线环境中使用第三代 EGFR 抑制剂治疗后出现获得性EGFR耐药突变（例如 C797S）的患者；使用 EGFR 抑制剂进行标准治疗后发生的具有内在EGFR耐药突变（例如 L858R）的晚期/转移性 NSCLC；或复发性 GBM，并确认EGFR改变，有或没有扩增。

研究的剂量递增部分包括每日口服 BDTX-1535 剂量，剂量为 15、25、50、100、200 和 400 mg。21天为一个周期。纳入剂量递增阶段的患者 (n = 54) 患有复发性 GBM 并伴有EGFR改变 (n = 27) 或晚期/转移性 NSCLC (n = 27)；NSCLC 患者在既往 EGFR TKI 治疗后出现获得性耐药 C797S EGFR突变或内在驱动EGFR突变。该研究不包括具有已知耐药机制（例如外显子 20 插入）的患者。GBM 组患者的中位年龄为 58.7 岁（范围为 41-85 岁）；接受过中位数 2 种既往治疗（范围，1-4）；既往接受过替莫唑胺（100%）、抗血管生成或检查点抑制剂治疗（41%）和化疗（26%）。在 NSCLC 组中，患者的中位年龄为 64 岁（范围为 46-81 岁），患者之前接受过中位数 2 种（范围，1-9）种治疗，包括 EGFR 靶向的 TKI (100%)、化疗 (70%)、抗血管生成或检查点抑制剂 (41%) 和 HER3 抗体 -药物结合物（7%）。

2023 年 10 月 公布的初步剂量递增结果表明，BDTX-1535 的耐受性良好，最高剂量为每日 300 mg，剂量根据药物暴露量进行调整。此外，经过大量既往治疗的患有非小细胞肺癌、内在驱动突变和获得性 C797S 突变的患者，根据 RECIST 1.1 标准，出现了经证实的影像学反应。在 NSCLC 和符合EGFR突变的患者 (n = 21) 中，7 名患者仍在接受治疗。在可评估疗效的患者 (n = 15) 中，5 例出现部分缓解，9 例疾病稳定，1 例疾病进展，研究人员指出，其中包括 2 名接受 100 mg 以下起始剂量治疗的患者（均达到疾病稳定） 。

研究中纳入的 NSCLC 患者代表了奥希替尼一线治疗后发生的真正复杂的EGFR突变情况；7 名患者具有内在驱动突变，5 名患者具有内在驱动突变和经典驱动突变，12 名患者具有经典驱动突变和 C797S 获得性耐药突变，3 名患者具有所有 3 种类型的突变。此外，第二个扩展队列正在招募新诊断的携带EGFR突变的 GBM、术后切除和放射治疗的患者，并接受替莫唑胺联合治疗，以接受 BDTX-1535 和替莫唑胺的联合治疗。目前，还没有有效的第四代药物。目前可用的是amivantamab-vmjw [Rybrevant]、patritumab deruxtecan [HER3-DXd]，但对于发生这些 C797S 突变的患者来说，这是一个巨大的未满足需求领域。