几十年来，晚期或放射性碘 [RAI] 难治性甲状腺癌患者的治疗选择并不多。然而，近来随着对分子发病机制和生物标志物的更多了解，情况发生了巨大变化，为患者提供了新的选择和个性化的方法。现在可以选择对疾病负荷低、症状轻微的患者进行主动监测，并对疾病快速进展的患者进行靶向治疗。

当患者表现出与症状相关的甲状腺球蛋白水平更快上升时，例如呼吸短促、并且影像学显示疾病负荷增加了 20% 或更多，应该对这些患者进行治疗。包括索拉非尼和乐伐替尼，与安慰剂相比，这两种药物都显示出在无进展生存期（PFS）方面的益处。仑伐替尼的疗效是安慰剂组的 5 倍，而索拉非尼组的疗效是安慰剂组的 3 倍。索拉非尼的缓解率仅为 12%，乐伐替尼的缓解率约为 63%。乐伐替尼通常被首先使用，因为它已被证明具有更高的缓解率和优越的总体疗效。

当初始治疗出现进展时，卡博替尼可以作为二线选择，患者群体的 PFS 显著改善。如果我们使用乐伐替尼，建议从 24 mg剂量开始; 18 mg与 24 mg相比，24 mg在反应方面具有优势，并且不良效应没有任何不同。如果无法耐受，我们会以较低剂量重新开始。一旦患者在使用乐伐替尼后取得进展，COSMIC-311 研究的数据表明卡博替尼比安慰剂改善了生存。有2个主要终点反应和无进展生存期改善。该研究提前停止，因为他们达到了大约 12% 左右的无进展生存反应终点。如果你观察安慰剂的无进展生存曲线，就会发现他们的病情下降得很快。所以这个药确实有效。

在索拉非尼或乐伐替尼 1 种治疗失败后，这将被视为二线治疗。同样，如果他们曾服用索拉非尼并且不能成为仑伐替尼的候选者，则可以考虑卡博替尼。然而，根据靶向特征，卡博替尼几乎是所有这些药物中更好的药物。刚才讨论的患者是那些患有分化型甲状腺癌的患者，这些患者没有可操作的突变。对碘耐药的患者在就诊时应该进行下一代基因测序。在甲状腺乳头状癌中，85%会有BRAF突变，另外15%-20%可能有RET融合，另外4%-10%可能有NTRK融合。larotrectinib [Vitrakvi] 对存在这些融合的患者反应良好。这将是一线治疗前的治疗。

与RET融合类似，一项研究显示，对于髓样癌以及具有RET融合的分化型甲状腺癌，这些患者的缓解率为 73%。对于患有RET融合且患有 RAI 的人，我们将从 selpercatinib [Retevmo] 开始。对于那些NRAS阳性的患者，这些患者将属于我们谈到的乐伐替尼/索拉非尼治疗的类别。那么BRAF在某种程度上可能是一个有争议的话题。数据支持应该在乐伐替尼或卡博替尼失败后再使用这些药物。最后，如果患者具有高突变负荷，则可以使用派姆单抗，大约 2% 的患者可以提供一些益处，但单药本身用于难治性分化型甲状腺癌，使用免疫疗法没有更多好处。

接下来，重要的是研究下一代测序并识别那些具有目标突变的患者。甲状腺癌具有大量可操作的突变。问题是在一线治疗中是否应该使用 BRAF 抑制剂而不是乐伐替尼。也许我们可以进行一项研究，将BRAF抑制剂与多靶点TKI抑制剂进行比较，看看是否有好处。目前看来，乐伐替尼更好；不过，问题仍然存在。BRAF突变还有改进的空间。不像NTRK和RET融合的反应率为 78%，非常稳健且非常持久，BRAF抑制剂，特别是当它们更加分化时，看不到反应。

与乐伐替尼的 62% 相比，这一比例可能为 40% 左右。目前，可以考虑达拉非尼和曲美替尼，甚至单独使用达拉非尼；或者用达拉非尼与HER 抑制剂拉帕替尼 [Tykerb] 或阿法替尼 [Gilotrif] 联合治疗，因为我们知道，当我们用抑制剂下调 BRAF 时，HER3上调，如果我们抑制两者，可以看到对这种药物组合的反应。